O efeito polarizador da proteína Spike sobre os macrófagos pode ajudar a explicar o aumento repentino nos diagnósticos de turbocâncer, pois parece ser mais gasolina no fogo.
Macrófagos associados a tumores favorecem o desenvolvimento tumoral por meio de diferentes funções. Os TAMs desempenham vários papéis na tumorigênese e, como tal, interagem intimamente com as células cancerígenas e o TME. Os TAMs criam um ambiente imunológico pró-tumoral por meio da inativação de células T citotóxicas por meio da expressão de PD-L1; e da produção de várias citocinas para recrutar células T reguladoras (IL-6, IL-10 e TGF-ß) e criar um ambiente inflamatório (IL-6, IL-1ß, CXCL8). Os TAMs moldam a matriz extracelular produzindo proteases, como metaloproteinases de matriz ou catepsinas, que degradam as fibras de colágeno e garantem sua renovação. Os TAMs também produzem enzimas de reticulação que modulam a rigidez da matriz extracelular. O VEGF secretado por TAMs promove a angiogênese, o que facilita a progressão tumoral, bem como a metástase. Os TAMs migram com as células cancerígenas para os vasos sanguíneos, onde criam aberturas conhecidas como “portas TMEM”, permitindo que as células cancerígenas se disseminem na circulação. Por fim, as TAMs produzem TGF-ß e CCL18, que desempenham um papel na transição do epitélio para o mesênquima, permitindo a migração das células cancerígenas. As células mesenquimais promovem a ativação das TAMs por meio da produção de GM-CSF.
A proteína Spike tem sido associada a um sintoma bastante enigmático e sinistro da PASC: a presença de baixos níveis de citocinas, causando um nível quase imperceptível de inflamação crônica.
Neste estudo transversal, amostras de sangue foram obtidas de três locais diferentes na Austrália de indivíduos com i) uma infecção resolvida por SARS-CoV-2 (e nenhum sintoma persistente, ou seja, ‘Recuperados’), ii) indivíduos com PASC-CVS prolongado e iii) indivíduos SARS-CoV-2 negativos. Indivíduos com PASC-CVS, em relação aos indivíduos recuperados, tinham uma assinatura transcriptômica sanguínea associada à inflamação. Isso foi acompanhado por níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias (IL-12, IL-1β, MCP-1 e IL-6) aproximadamente 18 meses após a infecção. Essas citocinas estavam presentes em quantidades vestigiais, de modo que só puderam ser detectadas com o uso de nova nanotecnologia. Importantemente, essas citocinas em nível vestigiais tiveram um efeito direto na funcionalidade de cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes in vitro. Esse efeito não foi observado na presença de dexametasona. A proteômica plasmática demonstrou diferenças adicionais entre pacientes com PASC-CVS e recuperados aproximadamente 18 meses após a infecção, incluindo enriquecimento de proteínas do complemento e associadas à coagulação naqueles com sintomas cardiovasculares prolongados. Juntos, esses dados fornecem uma nova perspectiva sobre o papel da inflamação crônica na PASC-CVS e apresentam a nanotecnologia como uma possível nova abordagem diagnóstica para a doença.
Os sintomas cardiovasculares da PASC estão associados a citocinas em nível de traços que afetam a função dos cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes humanas
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.11.587623v1.full
Por que isso é importante? Porque é essa inflamação de nível muito baixo que pode induzir tumores. A interação da Proteína Spike com macrófagos quase certamente contribui para esse tipo de inflamação. Observamos uma indução generalizada de inflamação de baixo nível em todo o corpo – induzida pela Proteína Spike – e a presença adicional de macrófagos polarizando para o fenótipo M1. Consulte meus posts anteriores que documentam como a Proteína Spike ativa e polariza macrófagos.
O tipo de inflamação associada ao aumento do risco de câncer devido a infecção crônica ou irritação persistente é frequentemente chamado de “inflamação latente” (Mantovani e Sica, 2010). Essa nomenclatura é usada porque a inflamação é de baixo grau, sem consequências clínicas evidentes. Macrófagos ativados são centrais para esse tipo de resposta imune e trabalham em conjunto com outras células imunes (Balkwill et al., 2005). Foi levantada a hipótese de que essas células imunes produzem um ambiente mutagênico (Pang et al., 2007) ao gerar espécies reativas de nitrogênio e oxigênio. O NO, em particular, reage com peroxidatos para formar nitrosoperoxicarbonato, e essa reação é um dos principais impulsionadores da química da inflamação. Esse composto altamente reativo e outros produtos causam mutações nas células epiteliais adjacentes (Meira et al., 2008; Pang et al., 2007). Além disso, há evidências de que o microambiente inflamatório também promove instabilidade genética nas células epiteliais tumorais em desenvolvimento (Colotta et al., 2009). Em ambos os casos, as mutações são fixadas após a replicação das células epiteliais, um processo estimulado por fatores de crescimento sintetizados pelas células imunes infiltrantes ou residentes, incluindo macrófagos. Esses efeitos promotores de crescimento em tumores são causados pela produção de IL-6 no carcinoma hepatocelular (CHC) (Lin e Karin, 2007; Naugler et al., 2007) e de TNFα (Karin et al., 2006) e IL-6 em cânceres associados à colite (Grivennikov et al., 2009).
Diversidade de macrófagos aumenta a progressão e a metástase tumoral
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4994190/
De fato, o macrófago ativado está associado à iniciação do tumor.
O fenótipo do macrófago associado à iniciação e promoção do câncer é comparável ao “ativado” (Gordon, 2003). No entanto, uma vez iniciado e os tumores progredirem para malignidade, o fenótipo do macrófago muda do tipo “inflamatório” para um que se assemelha aos macrófagos que promovem a formação de tecidos durante o desenvolvimento (Figura 1) (Pollard, 2004, 2009).
Diversidade de macrófagos aumenta a progressão e a metástase tumoral
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4994190/
Agora, é aqui que a coisa se torna realmente interessante. Os leitores podem se lembrar das minhas discussões sobre a Proteína Spike e suas interações com a Matriz Extracelular (MEC). Vejam só, os macrófagos desempenham as mesmas funções – provavelmente em conjunto. Observe que as seguintes propriedades dos macrófagos são feitas sob medida para o desenvolvimento de um turbocâncer. É o proverbial “jogar gasolina na fogueira”.
Os TAMs (macrófagos associados a tumores) também estão envolvidos na remodelação ativa da MEC, colaborando notavelmente com fibroblastos associados ao câncer (FACs) para promover o intravasamento de células tumorais [69]. De fato, os tumores frequentemente apresentam uma MEC densa que prejudica significativamente a penetração do fármaco, limitando a eficácia do tratamento e resultando em mais metástases [70, 71].
Papel dos macrófagos no desenvolvimento tumoral: uma perspectiva espaço-temporal
https://www.nature.com/articles/s41423-023-01061-6
E agora, infelizmente, para o grand finale. Podemos ver com absoluta clareza que o SARS-CoV-2 é quase certamente um vírus oncogênico por excelência. Eis que entra o endotélio – e as metástases.
A remodelação da EMT e da MEC precede a intravasação de células tumorais na circulação e sua subsequente disseminação para órgãos distais. Este evento-chave na formação de metástases ocorre em locais conhecidos como “portas de entrada para metástase no microambiente tumoral (TMEM)”, caracterizados pela associação dinâmica entre uma célula endotelial, uma TAM e uma célula cancerosa [80,81,82].
Papel dos macrófagos no desenvolvimento tumoral: uma perspectiva espaço-temporal
https://www.nature.com/articles/s41423-023-01061-6
A imagem que se forma é a de um ataque duplo da Proteína Spike. Ela ataca o endotélio (para abrir linhas, como dizemos no xadrez) e então “usa” as células imunológicas do nosso próprio corpo para destruir tecidos e órgãos – e iniciar doenças crônicas. Continuarei trabalhando para entender esse patógeno e encontrar maneiras de combatê-lo. Obrigado, como sempre, pela leitura, pelo diálogo e pelo apoio.
Fonte: https://wmcresearch.substack.com/p/the-spike-protein-macrophages-and-972
O post A PROTEÍNA SPIKE, OS MACRÓFAGOS E A INFLAMAÇÃO LATENTE: MAIS UM FATOR QUE IMPULSIONA OS CÂNCERES TURBO apareceu primeiro em Planeta Prisão.