Fabian Zech 1, Christoph Jung, Timo Jacob, Frank Kirchhoff
Resumo
Os coronavírus são uma grande família de vírus de RNA envelopados encontrados em inúmeras espécies animais. Eles são bem conhecidos por sua capacidade de cruzar barreiras entre espécies e foram transmitidos de morcegos ou hospedeiros intermediários para humanos em diversas ocasiões. Quatro dos sete coronavírus humanos (hCoVs) são responsáveis por aproximadamente 20% dos resfriados comuns (hCoV-229E, -NL63, -OC43, -HKU1). Dois outros (SARS-CoV-1 e MERS-CoV) causam síndromes respiratórias graves e frequentemente letais, mas se espalharam apenas em extensões muito limitadas na população humana. Em contraste, o hCoV humano mais recente, o SARS-CoV-2, embora exiba patogenicidade intermediária, tem um profundo impacto na saúde pública devido à sua enorme disseminação. Nesta revisão, discutimos quais características iniciais da proteína Spike do SARS-CoV-2 e as adaptações subsequentes ao novo hospedeiro humano podem ter ajudado esse patógeno a causar a pandemia de COVID-19. Nosso foco está nas forças do hospedeiro que impulsionam mudanças na proteína Spike e suas consequências para a infectividade, patogenicidade, evasão imunológica e resistência do vírus a agentes preventivos ou terapêuticos. Além disso, abordamos brevemente a importância e as perspectivas de terapias e vacinas de amplo espectro.
Palavras-chave: SARS-CoV-2, Sarbecovírus, Spike, mutação, manifestação, evasão imunológica, zoonoses
1. Introdução
Coronaviridae representa uma grande família de diversos vírus de RNA de fita simples envelopados que receberam seu nome da aparência em forma de coroa de suas glicoproteínas de superfície Spike. Morcegos e roedores são considerados as espécies reservatórios da maioria dos coronavírus. No entanto, os coronavírus são notórios por sua capacidade de cruzar barreiras de espécies. Consequentemente, eles foram detectados em muitas espécies animais e foram transmitidos com sucesso aos humanos pelo menos sete vezes. Quatro dos sete coronavírus humanos (229E, NL63, OC43 e HKU1) causam infecções respiratórias leves e são responsáveis por cerca de 20% a 30% dos resfriados comuns. Os três restantes causam doenças respiratórias graves, com taxas de letalidade variando de aproximadamente 1% (SARS-CoV-2) a cerca de 10% (SARS-CoV-1) e 40% (MERS-CoV). O SARS-CoV-2 foi provavelmente transmitido aos humanos por morcegos ou por um hospedeiro intermediário no final de 2019 e causou a pandemia da COVID-19. Até à data, o SARS-CoV-2 infetou mais de 800 milhões de pessoas. Testes fiáveis e acessíveis, bem como vacinas e terapêuticas eficazes, foram desenvolvidos num tempo incrivelmente curto. No entanto, novas variantes emergentes do SARS-CoV-2 que escapam pelo menos parcialmente à imunidade gerada por infeção ou vacinação anteriores e/ou apresentam uma maior replicação e transmissibilidade continuam a circular na população humana.
A alta diversidade geral de diferentes membros da família dos coronavírus e o surgimento contínuo de novas variantes do SARS-CoV-2 por meio de mutação e recombinação dão a impressão de que os coronavírus sofrem mutação e se diversificam muito rapidamente. No entanto, suas taxas de mutação e diversificação são, na verdade, muito menores em comparação com outros vírus de RNA, como o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou o vírus da hepatite C (HCV). A razão para isso é que a polimerase do coronavírus tem uma atividade de revisão, que retifica erros durante a replicação — uma característica bastante rara no reino dos vírus de RNA. Para o SARS-CoV-2, foram relatadas taxas de mutação de 1,3 × 10−6 por base e ciclo de infecção. Assim, os coronavírus estão na extremidade inferior do espectro de 10−4 a 10−6 substituições de nucleotídeos por ciclo de replicação relatado para vírus de RNA e se aproximando daqueles de vírus de DNA, que variam de 10−6 a 10−8. A atividade de revisão também permite que os coronavírus possuam um dos maiores genomas entre os vírus de RNA, com aproximadamente 30 quilobases de comprimento e codificando cerca de 30 proteínas.
Mutação, recombinação e replicação contínua são pré-requisitos para a diversificação do vírus. Geralmente, no entanto, apenas as mudanças que fornecem uma vantagem de seleção para a disseminação viral serão enriquecidas e manifestadas nas populações de vírus. As forças que impulsionam as vantagens de aptidão variam e mudam após a transmissão zoonótica. Por exemplo, foi relatado que o SARS-CoV-2 inicialmente evoluiu alterações aumentando sua aptidão de replicação e transmissão no novo hospedeiro humano. Após a infecção e/ou vacinação de grandes partes da população humana, no entanto, a pressão de seleção para escapar das respostas imunes humorais aumentou e impulsionou o surgimento de novas variantes do SARS-CoV-2. Em alguns casos, as mudanças iniciais que permitiram a evasão imune humoral ocorreram ao custo da diminuição da infectividade, mas as mudanças subsequentes restauraram a aptidão de replicação viral. A corrida armamentista contínua entre o controle imunológico e a evasão viral impulsiona a evolução constante de novas variantes do SARS-CoV-2.
Em dezembro de 2023, mais de 13 bilhões de doses da vacina contra a COVID-19 foram administradas (painel da OMS sobre a COVID-19) e a maioria das pessoas tem alguma imunidade contra o SARS-CoV-2 por meio da vacinação e/ou infecção prévia. Assim, o SARS-CoV-2 perdeu a maior parte de seu fator de medo, embora continue a circular e evoluir na população humana. Assim, surgem novas questões, como se as vacinas e os tratamentos atualmente disponíveis ou em desenvolvimento podem nos proteger contra as novas variantes emergentes do SARS-CoV-2 e futuras zoonoses de coronavírus animais. Aqui, abordamos alguns dos fatores que impulsionam a evolução das proteínas Spike do SARS-CoV-2 e suas consequências para a aptidão viral e a sensibilidade às vacinas, anticorpos neutralizantes (nAbs) e tratamentos direcionados à Spike. Além disso, discutimos se uma proteção ampla ou mesmo geral contra novas variantes do SARS-CoV-2 e futuras zoonoses de coronavírus animais pode ser viável.
2. Características iniciais da proteína Spike do SARS-CoV-2
As proteínas Spike de diferentes membros da família dos coronavírus apresentam alta divergência de sequência. O SARS-CoV-2 é filogeneticamente intimamente relacionado a alguns CoVs de morcegos, como BANAL-20-52 e RaTG13 (Figura 1). A proteína Spike do SARS-CoV-2 apresenta ~96% de homologia de sequência de aminoácidos com seus parentes morcegos mais próximos, com a maioria das variações localizadas no domínio de ligação ao receptor (RBD) e no domínio N-terminal (NTD) (Figura 2). Em linha com essa alta variabilidade, os sete coronavírus humanos usam vários receptores no hospedeiro humano. Por exemplo, os hCoVs sazonais 229E e OC43 usam aminopeptidase N (hAPN) ou ácido N-acetil-9-O-acetilneuramínico, respectivamente, para entrada em suas células-alvo. Em comparação, o MERS-CoV altamente patogênico utiliza a dipeptidil peptidase 4 (DPP4), uma exonuclease presente nas células das vias aéreas superiores e rins, para infecção. A ligação e a entrada do MERS-CoV são apoiadas por um cofator celular, CEACAM5. Recentemente, a serina protease transmembrana 2 (TMPRSS2) foi identificada como o receptor celular do hCoV-HKU1 sazonal. Notavelmente, o TMPRSS2 também é crítico para a infecção eficiente pelo SARS-CoV-2, uma vez que ativa a proteína Spike no sítio S2′ para liberar o peptídeo de fusão durante o processo de entrada. Assim como as proteínas Spike do SARS-CoV-1 e do hCoV-NL63, o SARS-CoV-2 utiliza o receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) para a infecção de células-alvo humanas. As proteínas Spike de vários coronavírus detectados em morcegos e potenciais hospedeiros intermediários usam eficientemente a ACE2 humana para infecção. Em comparação, a Spike RaTG13 original é pouco infecciosa em células humanas, mas uma única alteração T403R permite o uso eficiente de receptores ACE2 de várias espécies, incluindo humanos. A maioria das proteínas Spike de coronavírus de morcegos relacionados contém um resíduo R ou K na posição 403 da proteína Spike viral e é capaz de infectar células humanas. Assim, o precursor do SARS-CoV-2 provavelmente era capaz de utilizar a ACE2 humana antes da transmissão entre espécies. Foi relatado que uma variedade de receptores alternativos promovem a entrada independente de ACE2 em células humanas. Estes incluem lectinas do tipo C e receptores de fosfatidilserina que promovem a entrada de uma ampla gama de vírus e, portanto, devem ser considerados como fatores de ligação em vez de entrada. Recentemente, foi relatado que TMEM106B, uma proteína transmembrana lisossomal, permite a entrada do SARS-CoV-2 na ausência de ACE2. Atualmente, a relevância dos fatores de ligação e receptores que podem permitir a infecção independente de ACE2 para replicação e transmissão do SARS-CoV-2 in vivo é pouco compreendida.
Figura 1.
Figura 2.
A proteína Spike do SARS-CoV-2 é caracterizada por dois locais de clivagem proteolítica, o local S1/S2 e o local S2′ (Figura 2), que podem ter desempenhado um papel significativo na transmissão e evolução do SARS-CoV-2. O local de clivagem S1/S2 está localizado no limite das subunidades S1/S2 da proteína Spike e distingue o SARS-CoV-2 de coronavírus animais relacionados. Este local polibásico compreende uma inserção (680SPRRAR ↓SV687), formando um motivo de clivagem (RxxR) para enzimas semelhantes à furina, permitindo a ativação proteolítica da proteína Spike e, assim, promovendo a entrada nas células hospedeiras. O local polibásico permite a clivagem do Spike durante o empacotamento do vírus, aumentando significativamente a transmissibilidade viral e expandindo seu tropismo tecidual. O local de clivagem da furina aumenta a capacidade do SARS-CoV-2 de infectar certos tipos de células e induzir a fusão célula-célula, o que pode promover a disseminação viral eficiente. Assim, acredita-se que este local desempenhou um papel na rápida disseminação da pandemia de COVID-19. A origem do local de clivagem da furina S1/S2 no Spike do SARS-CoV-2, e particularmente a questão de se ele estava presente antes ou depois do transbordamento zoonótico, gerou interesse significativo e ainda está em debate. Alguns coronavírus animais carregando um local de clivagem de furina polibásica em sua proteína Spike foram relatados. No entanto, os locais de clivagem da furina não estão presentes em coronavírus de pangolim ou morcego que estão intimamente relacionados ao SARS-CoV-2. Assim, foi sugerido que este local de clivagem específico se desenvolveu precocemente no processo de adaptação do vírus ao seu hospedeiro humano, embora a possibilidade de que predispusesse um vírus animal para transmissão zoonótica eficiente não possa ser excluída. Várias variantes de preocupação (VOCs) do SARS-CoV-2 manifestaram mutações próximas ao local de clivagem da furina S1/S2 que alteraram a eficiência do processamento do Spike. Por exemplo, o Alpha inicial e todos os VOCs subsequentes adquiriram a mutação P681H, aumentando a eficiência da clivagem. Além disso, a mutação N679K específica do Ômicron dificultou o processamento do Spike e conferiu uma mudança em direção à replicação das vias aéreas superiores em modelos de hamster.
A segunda etapa da ativação proteolítica é mediada pela clivagem S2′. Ela libera o peptídeo de fusão da subunidade S2, permitindo sua inserção na membrana celular e subsequente formação do feixe de seis hélices, mediando a fusão do envelope viral com a membrana da célula hospedeira, que é uma etapa crucial para a entrada viral na célula hospedeira. Dois tipos principais de proteases da célula hospedeira, a Serina Protease Transmembrana 2 (TMPRSS2) e as Catepsinas, estão envolvidas neste processo, e cada uma desempenha um papel distinto dependendo da via de entrada celular do vírus. Quando o SARS-CoV-2 se liga ao receptor ACE2 na superfície da célula hospedeira, o TMPRSS2 cliva a proteína Spike no sítio S2′. Em contraste, as catepsinas são envolvidas quando o vírus entra nas células pela via endossomal e a fusão é desencadeada pelo ambiente ácido do endossomo. Notavelmente, foi relatado que a clivagem menos eficiente da Spike da Ômicron BA.1 Spike em S1/S2 está associada à redução da dependência de TMPRSS2 e a uma mudança em direção à entrada endossômica dependente de catepsina. Essa mudança no tropismo celular para longe das células que expressam TMPRSS2 é amplamente mediada por uma substituição H655Y na Spike e pode impactar a patogênese viral.
Os sítios de clivagem S1/S2 e S2′ da proteína Spike desempenham um papel crucial na capacidade do SARS-CoV-2 de infectar células humanas e têm sido um ponto focal na compreensão da dinâmica de transmissão e patogenicidade do vírus. A evolução desses sítios em diferentes VOCs pode ter implicações significativas para a transmissibilidade, gravidade da doença e eficácia da vacina. Portanto, o monitoramento e a pesquisa contínuos sobre essas mutações são essenciais para o gerenciamento da pandemia e o desenvolvimento de contramedidas eficazes. Além de usar ACE2, protease celular, fatores de ligação e correceptores alternativos, a proteína Spike do SARS-CoV-2 demonstrou sequestrar as proteínas IFITM2 e IFITM3, geralmente antivirais, para uma infecção eficiente. Além disso, foi relatado que a Spike do SARS-CoV-2 neutraliza o fator de restrição tetherin que, de outra forma, inibe a liberação de partículas virais. Evidências recentes demonstram que mutações nas proteínas Ômicron Spike aumentam sua capacidade de neutralizar a tetherin. Na maior parte, no entanto, ainda precisa ser determinado se esses mecanismos são conservados na família dos coronavírus e em que medida eles contribuíram para a disseminação eficiente do SARS-CoV-2.
3. Adaptação humana inicial das proteínas de pico do SARS-CoV-2
Os coronavírus do resfriado comum, que circulam na população humana, são altamente divergentes do SARS-CoV-2. Em contraste, as proteínas Spike do SARS-CoV-1 compartilham cerca de 76% de homologia com a do SARS-CoV-2 e podem induzir anticorpos neutralizantes cruzados. No entanto, o SARS-CoV-1 infectou apenas ~8000 indivíduos e felizmente desapareceu. Assim, o SARS-CoV-2 atingiu essencialmente uma população imunologicamente ingênua, e as adaptações iniciais aos humanos se manifestaram em mudanças que aumentaram a infectividade e a transmissão viral. Por exemplo, a mutação de D614G na região C-terminal do domínio S1 do Spike tornou-se prevalente durante os primeiros meses da pandemia, indicando uma vantagem seletiva significativa para a disseminação do SARS-CoV-2 em populações humanas. Foi relatado que D614G altera a configuração de Spike e melhora a replicação viral em células humanas, bem como no trato respiratório humano, aumentando assim as taxas de transmissão, mas não a patogenicidade. Outra mutação que surgiu relativamente rápido é N501Y no RBD, que aumenta a ligação da proteína Spike ao receptor ACE2. Além disso, a evolução do uso do códon SARS-CoV-2 e a aquisição mais lenta do que o esperado de mutações, sugerindo uma seleção purificadora durante a fase inicial da pandemia, fornecem insights sobre as estratégias de adaptação genômica do vírus. Alterações no RBD da proteína Spike, que aumentaram a afinidade pelo receptor ACE2 humano, processamento proteolítico e fusão foram sugeridas como representando etapas adaptativas críticas para a transmissão eficiente de SARS-CoV-2 de humano para humano. Desde seu surgimento, milhares de mutações foram observadas, com novas variações emergindo continuamente à medida que o vírus se replica e se espalha pela população humana.
4. Evasão da imunidade adaptativa
Após a infecção por SARS-CoV-2 e/ou vacinação de partes significativas da população humana, as pressões de seleção que moldam a evolução do Spike mudaram de alterações que aumentam a infecção viral e a aptidão de replicação para mutações que permitem a evasão de respostas imunes humorais. As variantes iniciais de preocupação (VOCs), chamadas Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gama (P.1) e Delta (B.1.617.2), surgiram todas independentemente. Cada uma dessas variantes continha cerca de seis a oito alterações na proteína Spike, a maioria delas no RBD (Figura 2), promovendo principalmente a evasão imunológica. No entanto, alterações que afetam a ligação da ACE2 e aumentam a fusogenicidade também foram relatadas. Isso mudou com o surgimento das VOCs Ômicron, que continham um número surpreendentemente alto de alterações, especialmente na proteína Spike viral, em comparação com todas as variantes anteriores do SARS-CoV-2. O VOC inicial Ômicron BA.1 superou o VOC Delta, que era dominante anteriormente, em uma velocidade enorme, embora tenha apresentado baixa infectividade e aptidão de replicação em muitos sistemas de cultura de células e modelos animais. Ele próprio foi superado pelo BA.2, que difere em ~20 alterações de aminoácidos no Spike do BA.1. Todos os VOCs subsequentes e atuais se originaram do BA.2 e contêm outras alterações de aminoácidos em suas proteínas Spike. Evidências acumuladas sugerem que mutações iniciais facilitaram a evasão imune viral ao custo de infectividade reduzida e alterações subsequentes restauraram a infecciosidade e a aptidão de replicação. Novas variantes de Ômicron estão constantemente emergindo, apresentando mutações no RBD, representando o principal alvo de anticorpos neutralizantes e o domínio N-terminal (NTD) de Spike e permitindo a evasão imunológica (Figura 2), levando assim ao surgimento simultâneo de subvariantes; cada variante é caracterizada por mutações que convergem em vários pontos críticos de seus RBDs. Cepas específicas como BQ.1.1.10, BA.4.6.3, XBB e CH.1.1 foram identificadas como altamente evasivas a anticorpos. Esse fenômeno de evolução convergente é impulsionado em parte pela pressão imunológica humoral, que promove a evolução do vírus de uma forma que o ajuda a escapar dos nAbs. Assim como os coronavírus do resfriado comum, a infecção por uma cepa do SARS-CoV-2 não protege eficientemente contra a infecção por outra cepa ou variantes emergentes. Por exemplo, as linhagens XBB que atualmente dominam a pandemia são amplamente resistentes à neutralização por meio de respostas imunes humorais induzidas pela infecção com variantes anteriores do SARS-CoV-2 (incluindo BA.1, BA.2 e BA4/5) ou vacinação. A variante do SARS-CoV-2 de interesse, BA.2.86, que foi isolada pela primeira vez em julho de 2023, tem 36 substituições de aminoácidos em comparação com XBB.1.5, muitas delas localizadas em locais antigênicos importantes da proteína Spike. A proporção de BA.2.86 e linhagens descendentes intimamente relacionadas, como JN.1, caracterizadas por uma substituição adicional de L455S na proteína Spike, está atualmente aumentando de forma constante, indicando alta aptidão de transmissão e evasão imune humoral eficiente. No entanto, as respostas das células T podem permanecer eficazes e prevenir doenças graves na maioria dos casos. No geral, o SARS-CoV-2 continua a infectar humanos, mas em números relativamente estáveis, e fez a transição da fase pandémica para a fase endémica.
5. Vacinas ou tratamentos de ação ampla que têm como alvo a proteína spike do SARS-CoV-2
A evolução de novas variantes do SARS-CoV-2 também conferiu resistência a anticorpos terapêuticos e vacinas. Por exemplo, anticorpos neutralizantes (nAbs) contra o SARS-CoV-2 inibiram inicialmente uma variedade de cepas de vírus e mostraram grande promessa no tratamento e prevenção de infecções. Os nAbs inicialmente desenvolvidos têm como alvo epítopos no RBD sobrepostos ao sítio de ligação do receptor ACE2 (RBS), dificultando estericamente a ligação da glicoproteína Spike ao seu receptor. No entanto, variantes emergentes do SARS-CoV-2 mostram resistência a essencialmente todos os anticorpos monoclonais de primeira geração aprovados pela FDA (Figura 3). Especificamente, mutações de E484A/K e Q493R no RBD da proteína Spike tornaram o SARS-CoV-2 resistente a Bamlanivimab e N440K, e G446S a Imdevimab. As variantes Ômicron demonstraram uma capacidade impressionante de escapar até mesmo daqueles nAbs que têm como alvo domínios mais conservados na região RBD da proteína Spike. No entanto, embora as proteínas Spike do coronavírus sejam altamente variáveis e tolerem inúmeras mudanças em sua RBD, algumas características estruturais e funcionais são altamente conservadas, oferecendo perspectivas para agentes antivirais de amplo espectro.
Figura 3.
Anticorpos amplamente neutralizantes (bnAbs) projetados para atingir regiões altamente conservadas da região S2 da proteína Spike, incluindo o peptídeo de fusão e as regiões da hélice-tronco, combinam o potencial para atividade pan-coronavírus com uma alta barreira genética à evasão. Os bnAbs de ligação à hélice-tronco S2, isolados de doadores recuperados e vacinados contra SARS-CoV-2, mostraram ampla proteção cruzada contra SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 e MERS-CoV em modelos de camundongos. Os bnAbs que têm como alvo o peptídeo de fusão Spike do SARS-CoV-2 não apenas reduziram a fusão viral, mas também prejudicaram a maturação proteolítica da glicoproteína Spike. Assim, os bnAbs que têm como alvo domínios conservados na região S2 da proteína Spike viral são candidatos promissores para o desenvolvimento da vacina pan-coronavírus de próxima geração.
Os inibidores de peptídeos são cada vez mais reconhecidos no desenvolvimento de medicamentos antivirais devido à sua alta especificidade e biocompatibilidade. Semelhante aos bnAbs pan-coronavírus, o direcionamento de domínios conservados e mecanismos de fusão do domínio S2 do Spike do SARS-CoV-2 permite o desenvolvimento de peptídeos antivirais pan-coronavírus. Peptídeos ou pequenas proteínas derivadas da região da hélice H1 do ACE2 imitam elementos-chave da interação do ACE2 com a proteína Spike viral. Esses compostos inibem competitivamente a ligação do Spike ao receptor ACE2, impedindo assim a entrada viral. A utilização do ACE2 como receptor primário é conservada entre todos os VOCs do SARS-CoV-2. Embora receptores alternativos para a entrada do SARS-CoV-2 tenham sido relatados, o desenvolvimento de resistência aos mimetizadores do ACE2 por uma mudança no uso do receptor parece improvável. Assim, agentes que imitam ACE2 oferecem um caminho promissor para o desenvolvimento de tratamentos eficazes contra o SARS-CoV-2.
Assim como muitos outros vírus envelopados, como o HIV-1, a entrada do SARS-CoV-2 requer a inserção de um peptídeo de fusão na membrana celular e a subsequente formação de um feixe de seis hélices entre regiões de repetição heptal (HR1 e HR2) que unem as membranas viral e celular para mediar a fusão. Por exemplo, o peptídeo EK1 interage com o domínio HR2 altamente conservado da subunidade S2 da proteína Spike (Figura 2), impedindo assim a interação entre HR1 e HR2 e, portanto, a fusão vírus-célula. Curiosamente, EK1 e seu derivado otimizado (EK1C4) não apenas exibem ampla ou mesmo pan-atividade contra coronavírus, mas também mostram atividade cruzada contra o HIV. A mutação de N969K em proteínas Ômicron Spike induz mudanças substanciais na estrutura da espinha dorsal HR2 no feixe pós-fusão HR1/HR2. No entanto, EK1 e EK1C4 inibem a fusão da membrana, mediada pelas proteínas Spike das subvariantes Ômicron. Além disso, os inibidores das proteases que ativam as proteínas Spike do coronavírus, ou seja, furina, TMPRSS2 e catepsinas, podem oferecer perspectivas para inibidores de base ampla.
As vacinas iniciais desenvolvidas contra o SARS-CoV-2 foram projetadas com base na variante Hu-1, a cepa mais antiga do vírus. Essas vacinas, incluindo vacinas baseadas em mRNA como BNT162b2 (Pfizer, Nova York, NY, EUA – BioNTech, Mainz, Alemanha) ou mRNA-1273 (Moderna, Cambridge, MA, EUA), vacinas baseadas em vetores como Vaxzevria (AstraZeneca, Londres, Reino Unido) ou vacinas de vírus inativados como CoronaVac (Sinovac, Pequim, China) foram altamente eficazes na redução da patogenicidade e mortalidade da COVID-19. Em resposta às variantes altamente imunes e evasivas do SARS-CoV-2 Ômicron BA.4/BA.5 e XBB, vacinas adaptadas, como a bivalente Spikevax (Moderna) ou as variantes adaptadas do Ômicron XBB1.5 do BNT162b2, foram projetadas para melhor corresponder às cepas circulantes. Autorizadas para uso, essas vacinas visam oferecer proteção mais ampla contra a COVID-19, prevenindo hospitalização e morte devido à infecção. Os primeiros estudos demonstram a eficácia aprimorada desses reforços bivalentes contra as variantes do SARS-CoV-2 atualmente circulantes em comparação com as vacinações monovalentes originais. Várias estratégias foram adotadas para induzir ampla proteção contra diversos coronavírus. Por exemplo, uma vacina trivalente de nanopartículas conjugadas à sortase que continha RBDs do SARS-CoV-2, RsSHC014 (um coronavírus de morcego) e MERS-CoV provocou respostas de anticorpos neutralizantes contra esses vírus. Outra abordagem baseia-se em vacinas de mRNA projetadas para expressar proteínas Spike quiméricas, com o objetivo de obter proteção contra uma variedade de Sarbecovírus , incluindo SARS-CoV, SARS-CoV-2 e vários coronavírus de morcegos. No entanto, nem infecções anteriores por coronavírus nem as vacinas atuais conferem proteção de longo prazo contra todas as variantes emergentes do SARS-CoV-2. Portanto, ainda não se sabe se uma proteção ampla e duradoura por meio de estratégias alternativas de vacinação pode ser alcançada.
6. Conclusões e Perspectivas Futuras
Os coronavírus já foram transmitidos com sucesso de animais para humanos em pelo menos sete ocasiões independentes. Além disso, a exposição a diversos Sarbecovírus foi identificada entre comunidades humanas de alto risco, fornecendo evidências epidemiológicas e imunológicas de que o transbordamento zoonótico está ocorrendo continuamente. Assim, agentes terapêuticos e preventivos amplamente eficazes e duradouros são altamente desejáveis. A rápida adaptação e evolução dos coronavírus necessitam de uma abordagem proativa no desenvolvimento de terapêuticas e vacinas ou do direcionamento de domínios e/ou mecanismos altamente conservados. As respostas imunes humanas e as novas variantes emergentes do SARS-CoV-2 estão em uma corrida armamentista constante. Notavelmente, mesmo as variantes mais recentes e divergentes do SARS-CoV-2 mostram apenas 3,3% (43 mutações em Ômicron XBB1.5) a 3,5% (45 mutações em Ômicron EG.5.1) de diversidade de aminoácidos das proteínas Spike das cepas iniciais do vírus. Isso é suficiente para conferir resistência eficiente contra respostas imunes humorais induzidas por infecção ou vacinação prévia. Em comparação, os coronavírus de morcegos e o SARS-CoV-1, que apresentam até 30% de diversidade de aminoácidos na proteína Spike do SARS-CoV-2, são neutralizados de forma eficiente. No entanto, a maioria das mutações nos VOCs do SARS-CoV-2, especialmente o Ômicron, estão localizadas na região RBD da proteína Spike viral, que é o principal alvo dos anticorpos neutralizantes. Isso ilustra o enorme poder das pressões de seleção em humanos, impulsionando mudanças nas proteínas Spike virais que permitem o escape imunológico eficiente e destacam a importância de direcionar terapeuticamente as regiões altamente conservadas da proteína Spike. Muito foi aprendido com o intenso esforço de pesquisa sobre o SARS-CoV-2 e outros patógenos virais no que diz respeito ao desenvolvimento de vacinas e terapêuticas de amplo espectro ou pan contra os coronavírus. Conforme descrito acima, vacinas otimizadas por epítopos que induzem anticorpos direcionados contra regiões conservadas da proteína Spike, miméticos derivados de ACE2, peptídeos direcionados ao domínio HR1 na subunidade S2 da Spike para prevenir a fusão, bem como anticorpos monoclonais direcionados a domínios conservados na Spike, são muito promissores para uma ampla proteção contra coronavírus. Esse conhecimento também permitirá o aprimoramento de estratégias preventivas e terapêuticas contra outros patógenos virais e, espera-se, ajudará a prevenir futuras pandemias.
Fonte: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10892391/
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